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May 14, 2023

Dolutegravir

BMC Infectious Diseases

BMC Infectious Diseases volume 23, numero articolo: 347 (2023) Citare questo articolo

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Da gennaio 2017, il regime antiretrovirale di prima linea raccomandato in Brasile è la combinazione a dose fissa di tenofovir più lamivudina con dolutegravir (TL + D). Secondo la letteratura, le mutazioni associate alla resistenza all'integrasi (INRAM) si riscontrano raramente in seguito al fallimento virologico di prima linea con dolutegravir più due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Abbiamo valutato il profilo di resistenza genotipica antiretrovirale dell’HIV dei pazienti indirizzati alla genotipizzazione nel sistema sanitario pubblico che hanno fallito il TL+D di prima linea dopo almeno sei mesi di terapia entro il 31 dicembre 2018.

Le sequenze HIV Sanger del gene pol sono state generate dal plasma di pazienti con fallimento virologico confermato al TL+D di prima linea nel sistema sanitario pubblico brasiliano prima del 31 dicembre 2018.

Nell'analisi sono stati inclusi centotredici individui. INRAM maggiori sono stati rilevati in sette pazienti (6,19%), quattro con R263K, uno con G118R, uno con E138A e uno con G140R. Quattro pazienti con INRAM maggiori presentavano anche le mutazioni K70E e M184V nel gene RT. Sedici (14,2%) ulteriori individui presentavano INRAM minori e cinque (4,42%) pazienti avevano INRAM sia maggiori che minori. Tredici pazienti (11,5%) presentavano anche mutazioni nel gene RT selezionato da tenofovir e lamivudina, di cui quattro con entrambe le mutazioni K70E e M184V e quattro con solo M184V. Le mutazioni dell'integrasi L101I e T124A, che sono nel percorso in vitro per la resistenza agli inibitori dell'integrasi, sono state trovate rispettivamente in 48 e 19 pazienti. Mutazioni non correlate a TL + D, quindi probabili mutazioni di resistenza trasmessa (TDR), erano presenti in 28 pazienti (24,8%): 25 (22,1%) a inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, 19 (16,8%) a inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e 6 (5,31%) agli inibitori della proteasi.

In netto contrasto con i rapporti precedenti, riportiamo una frequenza relativamente alta di INRAM tra i pazienti selezionati che non hanno superato il TL + D di prima linea nel sistema sanitario pubblico in Brasile. Le possibili ragioni di questa discrepanza includono ritardi nel rilevamento del fallimento virologico, pazienti inavvertitamente in monoterapia con dolutegravir, TDR e/o sottotipo infettante.

Rapporti di revisione tra pari

È stato dimostrato che i regimi antiretrovirali contenenti inibitori del trasferimento di catena dell’integrasi (INSTI) hanno maggiore efficacia, sicurezza e minori interazioni farmacologiche per il trattamento iniziale dell’infezione da HIV rispetto ai regimi contenenti inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) o inibitori della proteasi. PI) [1,2,3,4,5,6]. Di conseguenza, tutte le principali linee guida per il trattamento dell’HIV attualmente raccomandano l’inclusione degli INSTI come parte dei regimi di prima linea.

Nel 1991, il Brasile è diventato il primo paese a reddito medio a fornire l’accesso gratuito e universale alla terapia antiretrovirale (ART) a tutte le persone affette da HIV (PLWH) qualificate per il trattamento. Il Ministero della Salute (MoH) aggiorna periodicamente le linee guida sviluppate da un comitato consultivo indipendente. Dal 2014, queste linee guida raccomandano che tutti i PLWH inizino la terapia indipendentemente dai sintomi o dalla conta delle cellule T CD4+ [7].

A partire da gennaio 2017, il regime di prima linea raccomandato in Brasile è la combinazione a dose fissa di tenofovir generico 300 mg più lamivudina 300 mg, associata a 50 mg di dolutegravir INSTI (DTG), un regime noto come TL + D. DTG è un INSTI di seconda generazione con un’elevata barriera genetica alla resistenza e poche interazioni farmacologiche [8, 9]. Inoltre, negli studi clinici e nei programmi di implementazione su larga scala della sanità pubblica, le mutazioni nel gene dell’integrasi associate alla resistenza antiretrovirale sono state raramente descritte dopo il fallimento virologico dei regimi di prima linea contenenti DTG [2, 9, 10].

Sebbene il monitoraggio della carica virale venga eseguito a discrezione del medico curante, sono necessarie misurazioni con intervalli inferiori a sei mesi affinché i pazienti possano continuare a ricevere antiretrovirali attraverso il sistema sanitario pubblico brasiliano [7].