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Jun 06, 2023

Aβ1

Molecular Psychiatry

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

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La malattia di Alzheimer (AD), la principale causa di demenza negli anziani, è una doppia proteinopatia caratterizzata dalla patologia amiloide-β (Aβ) e tau. Nonostante gli enormi sforzi profusi negli ultimi decenni per trovare terapie efficaci, gli interventi farmacologici tardivi lungo il decorso della malattia, le metodologie cliniche imprecise nell’arruolamento dei pazienti e i biomarcatori inadeguati per valutare l’efficacia dei farmaci non hanno consentito lo sviluppo di un metodo efficace strategia terapeutica. Gli approcci seguiti finora per lo sviluppo di farmaci o anticorpi si sono concentrati esclusivamente sul colpire le proteine ​​Aβ o tau. Questo articolo esplora la potenziale capacità terapeutica di un peptide sintetico interamente D-isomero limitato ai primi sei aminoacidi della sequenza N-terminale dell'Aβ mutato in A2V, Aβ1-6A2V(D), che è stato sviluppato in seguito all'osservazione di un caso clinico che ha fornito lo sfondo per il suo sviluppo. Per prima cosa abbiamo eseguito una caratterizzazione biochimica approfondita documentando la capacità di Aβ1-6A2V(D) di interferire con l'aggregazione e la stabilità della proteina tau. Per contrastare gli effetti in vivo dell'Aβ1-6A2V(D) contro il declino neurologico in topi ad alto rischio di AD geneticamente predisposti o acquisiti, abbiamo testato i suoi effetti in animali tripli transgenici che ospitano PS1 umano (M146 V), APP (SW) e MAPT (P301L ) transgeni e topi selvatici invecchiati esposti a lesioni cerebrali traumatiche sperimentali (TBI), un fattore di rischio riconosciuto per l'AD. Abbiamo scoperto che il trattamento con Aβ1-6A2V(D) nei topi TBI ha migliorato gli esiti neurologici e ridotto i marcatori ematici di danno assonale. Sfruttando il modello di C. elegans come biosensore della tossicità delle proteine ​​amiloidogeniche, abbiamo osservato un recupero di difetti locomotori nei nematodi esposti agli omogenati cerebrali di topi TBI trattati con Aβ1-6A2V(D) rispetto ai controlli TBI. Con questo approccio integrato, dimostriamo che Aβ1-6A2V(D) non solo impedisce l'aggregazione di tau ma favorisce anche la sua degradazione da parte delle proteasi tissutali, confermando che questo peptide interferisce sia con la propensione all'aggregazione di Aβ che con la tau e con la proteotossicità.

La malattia di Alzheimer (AD) è una doppia proteinopatia caratterizzata dalla patologia amiloide-β (Aβ) e tau ed è la demenza più comune negli anziani [1, 2]. Nonostante gli enormi sforzi compiuti negli ultimi decenni per trovare una terapia efficace, sono ancora poche le armi disponibili per combattere questa malattia. Recentemente, il Lecanemab, un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega con elevata affinità alle protofibrille solubili di Aβ, è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento di pazienti con AD con lieve deterioramento cognitivo o demenza lieve [3]. Dall’approvazione di aducanumab [4], questo è il secondo anticorpo approvato per questa malattia. I benefici associati all’utilizzo di questa classe di farmaci restano da stabilire. Sono molto costosi e richiedono il monitoraggio continuo dei pazienti, comportando quindi un notevole dispendio di risorse per il sistema sanitario. Inoltre, c’è ancora un grande dibattito sulla capacità di questi anticorpi, in particolare di aducanumab, di indurre piccole emorragie cerebrali e anomalie nell’imaging correlate all’amiloide associate a edema cerebrale e disturbi neurologici [5]. È quindi chiaro che l’AD è ancora una malattia incurabile [6]. Le ragioni del costante fallimento di oltre 400 studi farmacologici sull'AD non sono chiare e sicuramente non semplici da chiarire. Diversi fattori potrebbero aver contribuito al loro fallimento, inclusi interventi terapeutici tardivi nel corso della malattia, metodologie cliniche imprecise nell’arruolamento dei pazienti e biomarcatori inadeguati per valutare l’efficacia dei farmaci [6,7,8,9,10,11].

Uno dei maggiori limiti degli approcci utilizzati finora nel trattamento dell’AD è la progettazione di presunti farmaci modificanti che abbiano come bersaglio solo l’Aβ, senza colpire la tau, che è anche attivamente coinvolta nell’insorgenza e nella progressione dell’AD [1, 2]. Sebbene sia noto da tempo che, in condizioni di malattia, le specie tau possono viaggiare da cellula a cellula, diffondendo la patologia neurodegenerativa, solo recentemente questa proteina è stata considerata un bersaglio farmacologico [12, 13]. Negli ultimi 15 anni sono stati sviluppati e testati vari approcci terapeutici mirati alle forme patologiche di tau, principalmente inibitori dell’aggregazione tau e anticorpi monoclonali anti-tau [10]. Alcuni si sono rivelati efficaci se testati in vitro e in vivo in modelli animali di AD [13]. Tuttavia, i composti mirati all’Aβ non hanno mostrato efficacia clinica. Puntare su una singola proteina non è una strategia vincente per combattere una malattia complessa come l’AD. Lo sviluppo di una terapia multitarget in grado di agire sia contro l’Aβ che contro la tau può rappresentare un approccio farmacologico innovativo.